Воспаление кишечника — виноваты ли в этом тяжелые металлы?

Др. мед. Мартин Ланденбергер, др. мед. Кристоф Пфундштайн, др. естест. наук Катрин Хюскер, проф. др. мед. Клаус Шульте-Уббинг, асс. проф. др. мед. Буркхард Шутц

Резюме

Одиннадцать биопсий хронической воспалительной ткани слизистой оболочки кишечника, полученных во время колоноскопии (болезнь Крона, язвенный колит, воспаленный рак толстой кишки), были определены методом ИСП-МС (масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой), были получены девять биоптатов пациентов с раздраженным кишечником и десять биоптатов здоровой ткани слизистой оболочки, и количество металлов сравнили с макроскопически и гистологически видимыми воспалительными изменения слизистой оболочки.

В группе хронического воспалительного микоза, а также в тканях раздраженного кишечника было обнаружено более высокое содержание металлов, особенно алюминия, по сравнению со здоровой слизистой оболочкой. Мы пришли к выводу, что при хроническом воспалительном мукозе металлы, полученные с пищей, такие как алюминий, могут вызывать более или менее тяжелую постоянную инфекцию, которая ранее не была описана и постулирована в литературе. Удаление металлов с помощью подходящих металлических стяжек было бы рекомендовано для устранения причины воспаления, а не только для подавления воспаления в целом.

За последние десятилетия увеличилось число инфекций слизистой оболочки кишечника.

Хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, неуклонно растут с начала 19 века, особенно в промышленно развитых странах. Похоже, что это, по крайней мере отчасти, болезнь цивилизации.

По текущим оценкам, около 320 000 человек в Германии страдают хроническим воспалением кишечника [1]. По данным исследования BARMER GEK, число заболевших составляет от 420 000 до 470 000 человек [2], причем большинство новых случаев, как сообщается, было диагностировано в возрасте от 16 до 35 лет.

Отмечается, что у молодых пациентов активность воспаления, боль и ухудшение качества жизни значительно более выражены, чем у лиц пожилого возраста[3], причем течение первых заболеваний в более старшем возрасте должно быть более мягким.

Воспалительные заболевания кишечника диагностируются в различных формах и подразделяются на две основные формы — болезнь Крона и язвенный колит, около 10% заболеваний с перекрывающимися признаками относят к неопределенным колитам.

Различия между болезнью Крона и язвенным колитом перечислены в таблице 1.

Таб. 1: Различия между болезнью Крона и язвенным колитом

	болезнь Крона	язвенный колит
боль в животе	часто правая нижняя часть живота	обычно перед дефекацией в левой нижней части живота
потеря веса	часто	редко
температура	редко	редко
испражнение	хронический жидкий стул, кровавый стул только при поражении толстой кишки	слизистый понос с кровью и постоянные болезненные позывы к дефекации
испражнение с кровью	редко	часто
свищи	часто	нет
абсцессы	часто	время от времени
токсичный мегаколон	редко	время от времени
расширение	прерывистое поражение. Воспаленные участки чередуются с невоспаленными.	непрерывное поражение. Расширение, начинающееся по возрастанию от заднего прохода
поражение толстой кишки	часто	всегда
поражение терминальной подвздошной кишки	часто	редко
поражение тонкой кишки	частопоражается	обычно
поражение прямой кишки	редко	почти всегда
воспаление	воспаление захватывает все слои кишечной стенки на пораженных участках	воспаление захватывает только внутреннюю часть кишечника на пораженных участках
анемия	редко	чаще

Предыдущие терапевтические концепции исчерпывают себя в подавлении воспаления с помощью средств:

• месалазин
• кортикостероиды
• иммунодепрессанты
• биологические препараты
• антибиотики

а также дополняется

• пробиотики
• травяные противовоспалительные, как куркумин, босвеллия и мирра
• омега-3-ненасыщенные жирные кислоты
• фосфатидилхолин

Что касается необъяснимых причин, то существуют предположения, что есть связь с прививками, но этому нет никаких доказательств.

Поэтому мы задались вопросом о причинах хронического воспалительного заболевания кишечника.

Методика

Мы взяли образцы воспаленных участков слизистой оболочки кишечника и отправили их на исследование в лаборатории IMD в Берлине на содержание легких и тяжелых металлов. Биопсийную ткань, полученную в рамках клинической диагностики, очищали от белков путем кислотно-микроволнового расщепления и подвергали многоэлементному анализу с использованием ИСП-МС (масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой). Материал был полученот

• 11 пациентов с макроскопически и гистологически видимыми воспалительными изменениями слизистой оболочки, включая одну пациентку с воспалительной аденокарциномой
• 9 пациентов с синдромом раздраженного кишечника
• 10 тканей слизистой оболочки здоровых людей, взятых во время профилактических осмотров.

Результаты

Легкий металл алюминий достоверно чаще выявлялся при воспалении и синдроме раздраженного кишечника по сравнению с контрольной группой (рис. 1), P<0,05.

Значительная разница становится еще более очевидной при сравнении группы пациентов с раздраженным кишечником и контрольной группы (рис. 2).

Что касается свинца, то в группах пациентов наблюдалась незначительная тенденция к увеличению воздействия (рис.3).

Для остальных исследованных металлов различий между группами не наблюдалось. Однако следует отметить, что все участники группы с воспалением получили предварительно внутривенное вливание хелатов, в результате чего были выведены некоторые патогенные тяжелые и легкие металлы. Однако количество исследованных проб было настолько малым, что почти во всех пробах содержание многих металлов было ниже предела обнаружения.Таким образом, данные доказывают отсутствие корреляции только для металлов хрома, меди и цинка.

Методы обнаружения наличия тяжелых металлов

В таб. 1 показано количество металлов, выделяемых при инфузии хелата и обнаруживаемых в моче, у женщины с болезнью Крона, которой на момент определения было 42 года. Она сама, ее муж, сын и дочь больны болезнью Крона, и у всех четверых в стуле был обнаружен повышенный уровень кальпротектина.

Токсичные металлы исходного материала в твердых материалах**

Исходный материал был обработан с помощью микроволновой печи высокого давления, а затем проанализирован с помощью ICP-MS.

Материал	Результат
Алюминий	5117 мкг/кг
Сурьма	62,8мкг/кг
Мышьяк	<предел обнаружения
Барий	419мкг/кг
Бериллий	<предел обнаружения
Висмут	<предел обнаружения
Свинец	102  мкг/кг
Кадмий	26,0  мкг/кг
Церий	<предел обнаружения
Хром	38,8  мкг/кг
Кобальт	<предел обнаружения
Медь	1144  мкг/кг
Марганец	<предел обнаружения
Молибден	<предел обнаружения
Никель	<предел обнаружения
Палладий	<предел обнаружения
Платина	<предел обнаружения
Ртуть	<предел обнаружения
Серебро	<предел обнаружения
Талий	<предел обнаружения
Титан	<предел обнаружения
Ванадий	115мкг/кг
Цинк	15830мкг/кг
Олово	25,8    мкг/кг
Цирконий	5263   мкг/кг

Заключение:

Объединенные образцы тканей — взвешивание: 0,052 г.

Обнаружение перечисленных концентраций металлов.

Таб. 1 Анализ легких и тяжелых металлов в моче (собранная моча во время инфузии хелата)

Терапия выведения металлов состояла из введения следующих веществ:

• Инфузия аминокислот по методике доктораЛанденбергера с 1гр. фенилаланина, 1гр.ацетилтирозина, 1гр. лизина, 1гр.  карнитина, 1гр. орнитина, 1гр. аргинина,1гр. таурина, 1гр.аспарагина,1гр. глицина, 1гр. лейцина, 1гр.изолейцина, 1гр.валина
• 200 мг димеркаптоянтарной кислоты в 100 мл хлорида натрия
• 200 мг димеркаптоянтарной кислотыи 1 гр. витамина С в 100 мл хлорида натрия
• 1,9 гр. кальций-натрий-этилендиаминтетрауксусной кислоты в 250 мл хлорида натрия

Анализ биопсии воспаленной слизистой оболочки показал наличие легких и тяжелых металлов, показанных на рис. 4, которые демонстрируют большое соответствие в обоих методах анализа.

Обсуждение

В июне 2020 года Pubmed перечисляет 8669 результатов по поисковому запросу „Воспалительные заболевания кишечника“, но среди них есть лишь несколько научных работ, посвященных загрязнению желудочно-кишечного тракта такими металлами, как алюминий, свинец и кадмий, их важности и влиянию на хронические воспалительные заболевания слизистой оболочки. В замечательном обзоре Лернер [4] смог постулировать причинно-следственную связь между воздействием алюминия и индукцией болезни Крона, которая проявляется клинически благодаря его иммуноадъювантной активности и гранулематозному воспалительному потенциалу. Алюминий можно найти в продуктах питания, косметике, добавках, воздухе, фармацевтических продуктах (таких как вакцины) и питьевой воде. Иммунологическая активность, связанная с алюминием, имеет много общих черт с иммунопатологией болезни Крона: повышенная презентация антигена и активация APC, многие люминальныебактериальные или пищевые компоненты могут адсорбироваться на металлах, индуцировать Th1-ответ, запускать гуморальный и клеточный иммунный ответ, проявлять провоспалительную, апоптотическую и окислительную активность, а также способствуют усилению связанной со стрессом молекулярной экспрессии, влияющей на кишечную бактериальную флору и вирулентность в животных моделях болезни Крона.

В течение многих лет воздействие на организм ксенобиотических металлов обсуждалось в связи с аутоиммунными заболеваниями или как их триггер [5, 6, 7, 8, 9]. Наиболее принятая модель аутоиммунного генеза основана на концепции молекулярной мимикрии: сходстве эпитопов аутоантигенов и эпитопов «антигенов окружающей среды», модифицированных/загрязненных токсинами окружающей среды, такими как металлы и химические вещества, так называемые криптические антигены или неоантигены. В результате присоединения и заражения клеток организма металлами возникает постоянное воспаление с образованием антител, которое невозможно контролировать с помощью защитных механизмов Th1 и Th2, поскольку металлы переживают любые лимфоцитарныеNO-защитные концепции и реинфицируют другие клетки организма. Фосфат и гидроксид алюминия, которые используются в вакцинах в качестве адъювантов и усилителей, улучшают иммунный ответ на антиген, активируют комплемент, индуцируют образование Т-хелперов для выработки иммуноглобулина и индуцируют выработку антител, что также постулируется у пациентов с болезнью Альцгеймера [10, 11].В то время как прием алюминия с пищей и в качестве бустерной вакцины считался безвредным, существует достаточно доказательств появления таких заболеваний, как постдиализная энцефалопатия, дегенеративные заболевания головного мозга, остеомаляция, холестаз, ототоксичность, нормальная или микроцитарная анемия, гемолитическая анемия, нарушение процесса эритропоэза и ингибирование макрофагов и лейкоцитарных механизмов, которые были подробно описаны [12]. Перл и его коллеги описали взаимодействие бактериальных металлов с алюминием и другими металлами как потенциальные факторы окружающей среды, которые играют роль в возникновении хронического воспалительного заболевания кишечника [13].Пищевыми добавками в плавленый сыр, хлебобулочные изделия, крупяные изделия, смеси для тортов и блинов, сухое молоко и заменители сухих сливок, сахар, замороженное тесто и многие другие являются соединения алюминия (0,1–1% по весу). Консерванты, красители, молочные и соевые продукты, напитки колы, кофейные и чайные листья, алюминиевые горшки и столовые приборы, а также табак и каннабис также могут быть важными источниками алюминия [14].К латрогенным источникам относятся: диализаты, фосфатсвязывающие средства, антациды, растворы для внутривенного введения, жидкости для промывания мочевого пузыря, костные и зубные цементы, забуференный аспирин, антидиарейные и антигеморроидальные препараты, адъюванты вакцин, нутрицевтики и зубная паста. Воздействие пыли и паров алюминия является одним из профессиональных рисков для работников промышленной и особенно металлургической промышленности, полиграфии и издательского дела, а также автомобильных дилерских центров и служб.

Шепард впервые обнаружил и описал экзогенные пигменты в пейеровых бляшках в 1987 году [15], обнаружив алюминий и кремний, что позже смогли подтвердить Урбански[16] и Пауэлл [17]. Пауэлл и соавт. [18]исследовали влияние микрочастиц (оксида титана(IV) на образцы биопсии толстой кишки у пациентов с раздраженной толстой кишкой, что мы также сделали по случаю наших биопсий слизистой оболочки у пациентов с раздраженной толстой кишкой по сравнению с нормальной слизистой оболочкой. Мы обнаружили значительно (p<0,05) больше алюминия в слизистой оболочке раздраженного кишечника, чем в здоровой слизистой оболочке (рис. 2). Только когда липополисахариды адсорбировались на оксиде титана(IV), а не на каждом (алюминий/липополисахариды) в отдельности, было обнаружено значительное увеличение секреции интерлейкина 1 (IL1) с иммунным ответом Th2 у пациентов с раздраженным кишечником.Алюминий также был способен высвобождать IL1 в культурах моноцитов человека [19].

В соответствии с согласованными Римскими IV критериями Американской гастроэнтерологической ассоциации и других медицинских обществ, синдром раздраженного кишечника может быть диагностирован при соблюдении следующих критериев: повторяющаяся боль в животе, в среднем по крайней мере один раз в неделю в течение последних трех месяцев, связанная с двумя из три следующих фактора:

1. дефекация,

2. изменение частоты стула,

3. изменение консистенции стула.

Эти критерии должны соблюдаться в течение последних трех месяцев, в то время как начало симптомов должно быть не менее шести месяцев назад [20]. Дополнительными критериями могут быть:

• анормальная частота стула (например, более трех раз в день или менее трех раз в неделю),
• анормальная консистенция стула,
• анормальное прекращение стула (например, сильное напряжение, позывы к дефекации, ощущение неполного опорожнения),
• слизистый стул,
• вздутие живота и ощущение вздутия живота.

Несмотря на то, что результаты Шепарда, Урбански и Пауэлла по загрязнению алюминием уже были представлены, они не вошли в Римские критерии. Если к приему алюминия и инфекции добавляется сигнал опасности, такой как липополисахариды или глютен, может возникнуть усиленный иммунный ответ в виде реакции Th1 или Th2 с повышенной проницаемостью слизистой оболочки, вызванной воспалением (синдром повышенной кишечной проницаемости), в конечном счете, вероятно, виноваты не (потенциально аллергические) пищевые белки, такие как глютен, яичный белок, ореховый белок, коровье молоко с повышенной экспрессией иммуноглобулина G и иммуноглобулина Е, а сочетание нескольких патологических факторов, как уже описано Пауэллом. Еще в 1986 году Мердок опубликовал [21], что у крыс, получавших овальбумин, развивался различный по скорости иммуноглобулин G- и иммуноглобулин Е-опосредованный иммунный ответ при введении ртути, платины или палладия с адъювантом (Bordetellapertussis) или без него в качестве сигнала опасности. Отсроченная аллергическая реакция, в частности, возникала при сочетании ртути и бактериального лизата после кормления в течение 21–24 дней, в то время как ртуть, введенная в брюшную полость, вызывала немедленный иммунный ответ, опосредованный иммуноглобулином Е.Поэтому мы предполагаем, что повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника (альфа-1-антитрипсин, кальпротектин, зонулин), особенно в сочетании с загрязнением слизистой оболочки металлами, вызывает повышенный иммунный ответ, и связанная с этим пищевая непереносимость с экспрессией иммуноглобулина G и иммуноглобулина E, вероятно, будет рассматриваться сейсмографомв качестве фонового загрязнения, но не является причиной.

Патологоанатом Драш также описал обнаружение металлов, таких как ртуть, в различных тканях организма в связи с индивидуальным воздействием на людей, носящих амальгаму, и золотодобытчиков[22], а также их влияние на ткани кишечника. Драш смог сопоставить количество пломб из амальгамы на верхней челюсти с количеством внутримозговых концентраций ртути.

Хотя генетическая предрасположенность также имеет доказанную важность для развития болезни Крона [23, 24], влияние факторов окружающей среды очень хорошо известно [25].

Влияние индивидуальной восприимчивости к нагрузкам на металлы и способности к выведению через полиморфизмы детоксикации, такие как глутатион S-трансферазаMu 1, глутатион S-трансфераза тета-1, глутатион S-трансфераза P, N-ацетилтрансфераза типа 2, супероксиддисмутазы, было бы интересной областью исследований. Опыт авторов показывает, что люди с пониженной экспрессией ферментов детоксикации, таких как полная делеция глутатионтрансфераз, значительно чаще встречаются в группах пациентов с тяжелыми заболеваниями и имеющих высокое содержание металлов.

Основываясь на их поверхностной адсорбционной способности, органическое содержимое кишечника может конъюгироваться, и полученный комплекс может имитировать бактериальную патогенность в отношении клеток слизистой оболочки [26].Мелкие частицы (даже металлы?) могут связываться с липополисахаридами и, в смысле аутоиммунной реакции, имитировать бактериальную атаку на люминальныеклетки слизистой оболочки[27]. Еще в 2000 году Пауэлл продемонстрировал, что конъюгат микрочастиц липополисахарида и кальция, который предлагается Т-лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками, экспрессирует провоспалительный интерлейкин-1β [28]. Известно, что алюминий может высвобождать интерлейкин-1β из моноцитов периферической крови человека [29].

В то время как Васан[30] пропагандирует вакцинацию пациентов с болезнью Крона, Лернер[31] предостерегает от вакцинации соединениями алюминия и пропагандирует использование альтернативных адъювантов, тем более что имеется достаточно данных, подтверждающих, что экологический фактор алюминия является одним из элементов в мозаике аутоиммуногенности[32]. С терапевтической точки зрения хелатирование металлов полезно в случаях ревматоидного артрита [33], алюминий также является фактором риска развития миофасцита[34], болезни Альцгеймера [35] и рассеянного склероза [36].

Другим исследовательским группам, таким как Пинетон де Шамбрен[37], также удалось установить связь воздействия алюминия на слизистую оболочку и хронического воспаления слизистой оболочки: в исследовании на животных химического колита у мышей алюминий увеличивал интенсивность и продолжительность макроскопического и гистологического воспаления, активность миелопероксидазы кишечника, экспрессию воспалительных цитокинов и уменьшал обновление эпителиальных клеток. по сравнению с контрольными животными.

Несмотря на обширные генетические исследования, проведенные в последние годы, ни одно из них не было описано как необходимое или достаточное для начала заболевания [38, 39].

Неоднородность болезни Крона и колита, увеличение численности в разных странах в последние десятилетия, низкая конкордантность среди однояйцевых близнецов и повышенный риск среди мигрантов как из стран с низкой, так и с высокой заболеваемостью, предполагают вероятность влияния фактора окружающей среды при заболевании раздраженным кишечником [40, 41].

Рост заболеваемости раздраженным кишечником в промышленно развитых и развитых странах предполагает причину в загрязнении окружающей среды и первоначальной взаимосвязи в патогенезе воспалительного заболевания кишечника[42, 43]. Индустриализация 20-го века высвобождает большое количество металлов, среди которых алюминий является самым высоким по количественным показателям [42, 43].

В течение многих лет воздействие алюминия считалось причиной аномального иммунного ответа при различных заболеваниях, включая аутоиммунные [4].Несмотря на известные связи, определение инфекции кишечника алюминием не было предметом исследования причин раздраженного кишечника / воспалительного заболевания кишечника.

Пациенту одного из авторов, стоматологу с тяжелым кровоточащим язвенным колитом, удалось эндоскопически подтвердить полное излечение без воспалительных изменений кишечника после удаления тяжелых металлов. Предположительно проглоченная буровая пыль после удаления амальгамных пломб, возможно, была источником загрязнения и воспаления.

Исследование хронических воспалительных заболеваний кишечника на животных, проведенное Бретоном [44] на мышах, инфицированных сальмонеллой, показало усиление воспаления при употреблении питьевой воды с добавлением солей кадия и свинца.

Согласно Бхаттачарье[45], образование избыточного количества активных форм кислорода при воспалительных заболеваниях кишечника является авторитетным и доказанным медиатором воспаления.

Помимо упомянутых ранее хелаторов, для выведения потенциально токсичных металлов могут использоваться природные вещества: медицинский уголь, измельченное псиллиум, масло орегано и молочнокислые бактерии [46].

Основными источниками этих непсихологических металлов, таких как алюминий, свинец, кадмий, ртуть и стронций, помимо продуктов, подвергшихся промышленной переработке, и повсеместного загрязнения мелкими частицами, вероятно, являются загрязненные морепродукты и морская рыба, которые считаются полезными для здоровья благодаря содержанию омега-3 жирных кислот. У нас пока нет данных о накоплении микропластиков в морских животных и потенциале воспаления в слизистых оболочках моллюсков. Однако нам известны пациенты с рассеянным склерозом с иммунным заболеванием и микропластическими включениями в нервной ткани.

Фактически, авторы обнаруживают относительно высокие уровни остатков металлов в процессе элиминации у людей, которые часто употребляют морепродукты и имеют значительное истощение глутатион-S-трансферазы.

Представленные данные позволяют предположить, что загрязнение нефизиологическими металлами имеет важное значение в развитии хронических воспалительных заболеваний кишечника, которые требуют дальнейшего изучения в связи с большим числом случаев.

Обобщение

Из одиннадцати биопсатов хронически воспалительной ткани слизистой оболочки кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, воспаленный рак толстой кишки), полученных в ходе колоноскопии, уровни тяжелых и легких металлов определяли методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой, девять биопсатов были получены в качестве контрольной ткани у пациентов с раздраженным кишечником и десять биопсатов из здоровой ткани слизистой оболочки, сравнивали количество металлов с макроскопически и гистологически видимыми воспалительными изменениями слизистой оболочки.

Как в группе хронически воспалительных слизистых оболочек, так и в тканях раздраженного кишечника было обнаружено значительно (р <0,01) более высокое содержание металлов, особенно алюминия, по сравнению со здоровой слизистой оболочкой. Мы пришли к выводу, что при хронически воспалительных слизистых оболочках пищевые металлы, такие как алюминий, могут вызывать более или менее сильную длительную инфекцию, что ранее не описывалось и не постулировалось в литературе. Удаление металлов с помощью подходящих металлических связующих было бы целесообразно для устранения причины воспаления, а не только для подавления воспаления в целом.

Литература

[1] Bokemeyer, B. (2007): CED-BehandlunginDeutschland: Gastroenterologe. 2. S. 447–455

[2] BARMER GEK: Gesundheitswesen aktuell 2012 (Seite 286–309) Andreas Stallmach, Winfried Häuser, Helmut L’hoest, Ursula Marschall: „Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Herausforderungen an die Versorgung“

[3] Reichert, A.J. (2009): Schmerzen und Lebensqualität bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

[4] Lerner, A. (2007): Aluminum Is a Potential Environmental Factor for Crohn’s Disease Induction- Extended Hypothesis, Ann. N.Y.Acad. Sci. 1107: 329–345 (2007). C 2007 New York Academy of Sciences: 10.1196/annals.1381.035

[5]Powell, J. et al (1999): Evidence for the role of environmental agents in the initiation or progression of autoimmune conditions. Environ. Health Perspect. 107 (Suppl 5): 667–672. 3.

[6] D’Cruz, D. (2000) Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors. Toxicol. Lett. 112–113: 421–432. 4.

[7] Kosuda, L. et al (1993): Mercury-induced renal autoimmunity: changes in RT6+ T-lymphocytes of susceptible and resistant rats. Environ. Health Perspect. 101: 178–185. 5.

[8] Haggqvist, B. et al (2003): Effects of deviating the Th2-response in murine mercury-induced autoimmunity towards a Th1-response. Clin. Exp. Immunol. 134: 202–209

[9] Tlaskalova-Hogenova, H. (1998): Autoimmunity, immunodeficiency and mucosal infektions: chronic intestinal inflammation as a sensitive inductor of immunoregylatiory defects in response to normal luminal microflora. Folia microbiol (Praha) 1998;43(5):545–50–PMID: 9821323 Pubmed

[10] Armstrong, R.A. et al (1995). Hypothesis: is Alzheimer’s disease a metal-induced immune disorder? Neurodegeneration 4: 107–111. 13.

[11] Smith, K.M.et al (2004) In vivo generated Th1 cells can migrate to B cell follicles to support B cell responses. J. Immunol. 173: 1640–1646.

[12] Osinska, E. et al (2004) Aluminum hemotoxicity mechanisms. Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska 59:411–416.

[13] Perl, D.P. (2004) Bacterial-metal interactions: the potential role of aluminum and other trace elements in the etiology of Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 10: 881–883.

[14] Exley, C.A. (2006) Aluminum in tobacco and cannabis and smoking-related disease. Am. J. Med. 119: 276, e9–e11.

[15] Shepard, N.A. et al (1987) Exogenous pigment in Peyer’s patches. Hum. Pathol. 18: 50–54.

[16]Urbanski, S.J. et al (1989) Pigment resembling atmospheric dust in Peyer’s patches. Mod. Pathol. 2: 222–226. 57.

[17] Powell, J.J.et al (1996) Characterisation of inorganic microparticles in pigment cells of human gut associated lymphoid tissue. Gut 38: 390–395.

[18]Powell, J.J.et al (2000) Immune potentiation of ultrafine dietary particles in normal subjects and patients with inflammatory bowel disease. J. Autoimmun. 14: 99–105.

[19] Mannhalter, J.W. et al (1985) Modulation of the human immune response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminiumhydroxide: effect on antigen uptake and antigenpresentation. Clin. Exp. Immunol. 61: 143–151.

[20] Sperber, A.D. et al (2007): A comparative reappraisal of the Rome II and Rome III diagnostic criteria: are we getting closer to the ‘true’ prevalence of irritable bowel syndrome? In: Eur J Gastroenterol Hepatol. 19(6), Jun 2007, S. 441–447.

[21] Murdoch, R.D. et al (1986): Enhancement of Anti Body Production by Mercury and Platinum Group Metal Halide Salts: Int Archs Allergy appl. Immun. 80: 405–411 (1986)

[22] Drasch, G et al (2002): Scientific Comment on the German Human Biological Monitoring Values (HBM Values) for Mercury, Int J HygEnvorin Health 2002 Oct; 205(6): 509–12.

[23] Fosmire, G.L. et al (1993) Genetic influences on tissue deposition of aluminum in mice. Biol. Trace Elem. Res. 37: 115–121.

[24] D’Inca, R et al (2006) Increased intestinal permeability and NOD2 variants in familial and sporadic Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 23: 1455–1461.

[25] Green, C et al (2006) A population-based ecologic study of inflammatory bowel disease: searching for etiologic clues. Am. J. Epidemiol. 164: 615–623.

[26] Powell JJ, et al (2007): Dietary microparticles and their impact on tolerance and immune responsiveness of the gastrointestinal tract. Br J Nutr 2007; 98: s59–s63.

[27] Ashwood P, et al (2007): Fine particles that adsorb lipopolysaccharide via bridging calcium cations may mimic bacterial pathogenicity towards cells. Exp Biol Med 2007; 232: 107–117

[28]Powell JJ et al (2000): Immune potentiation of ultrafine dietary particles in normal subjects and patients with inflammatory bowel disease. J Autoimmun 2000; 14: 99–105.

[29] Mannhalter JW et al (1985): Modulation of the human immune response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide: effect on antigen uptake and antigen presentation. Clin Exp Immunol 1985; 61: 143–151.

[30] Wasan SK, Baker SE, Skolnik PR, Farraye FA: A practical guide to vaccinating the inflammatory bowel disease. Patient Amer J Gastroenterol 2010; 105: 1231–1238.

[31]Lerner, A. et al: Aluminum as an adjuvant in Crohn’s disease induction, Lupus (2012) 21, 231–238

[32] de Carvalho JF, Pereira RM, Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. Front Biosci (Elite edn) 2009; 1: 501–509.

[33] Bamonti F, Fulgenzi A, Novembrino C, Ferrero ME. Metal chelation therapy in rheumatoid arthritis: a case report. Biometals 2011; 24: 1093–1098.

[34] Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Macrophage myofasciitis a vaccine (alum) autoimmune-related disease. Clin Rev Allergy Immun 2011; 41: 163–168.

[35] Flaten TP. Aluminum as a risk factor in Alzheimer’s disease, with emphasis on drinking water. Brain Res Bull 2001; 15: 187–196. 51

[36] Exley C, Mamutse G, Korchazhkina O, et al. Elevated urinary excretion of aluminum and iron in multiple sclerosis. MultScler 2006; 12: 533–540.

[37] Pineton de Chambrun, G et al: Aluminum enhances inflammation and decreases mucosal healinh in experimental colitis in mice. Mucosal Immunology, 2014, 7 (3) 589–601

[38]Kabi, A., Nickerson, K.P., Homer, C.R., McDonald, C. Digesting the enetics of inflammatory bowel disease: insights from studies of autophagy risk genes. InflammBowel Dis 18, 782–792 (2012)

[39] Kaser, A., Zeissig, S., Blumberg, R.S. Genes and environment: how will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig Dis 28, 395–405 (2010)

[40] Monodecky, N.A. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 142, 46–54. e42; quiz e30 (2012)

[41] Pinsk, V., Lemberg, D.A., Grewal, K., Barker, C.C., Schreiber, R.A., Jacobson, K. Inflammatory bowel disease inthe South Asian pediatric population of British Columbia. Am J Gastroenterol 102, 1077–1083 (2007) 

[42]Becaria, A., Campbell, A., Bondy, S.C. Aluminumasatoxicant. Toxicol Ind Health 18, 309–320 (2002). 13.

[43] Nayak, P. Aluminum: impacts and disease. Environ Res 89, 101–115 (2002).

[44]Breton, J., et al: Does oral exposure to cadmium and lead mediate susceptibility to colitis? The dark-and-bright sides of heavy metals in gut ecology. Scientific RepoRts | 6:19200 | DOI: 10.1038/srep19200

[45] Bhattacharyya, A. et al: OXIDATIVE STRESS: AN ESSENTIAL FACTOR IN THE PATHOGENESIS OF GASTROINTESTINAL MUCOSAL DISEASES, Physiol Rev 94: 329–354, 2014. doi: 10.1152/physrev.00040.2012

[46] Monachese, M. et al: Bioremediation and Tolerance of Humans to Heavy Metals through Microbial Processes: a Potential Role for Probiotics? Applied and Environmental Microbiology, 2012 Volume 78 Number 18, 6397–6404