В. Анафилаксия

Первая инфекция, или, употребляя более общую формулу, первое введение антигена не всегда действует профилактически против повторной инфекции, против повторного введения антигена. Существует целый ряд веществ, главным образом белковых, которые, будучи введены в организм, не только не предохраняют, но, наоборот, усиливают его восприимчивость к повторным дозам. Это состояние повышенной чувствительности, наступающее после однократного введения вещества, получило название анафилаксии, в противоположность профилактике. Наиболее ярким примером анафилаксии может служить отношение морской свинки к лошадиной сыворотке. Животное это в первый раз переносит без всякого вреда даже большие дозы сыворотки. В отличие от этого второе впрыскивание является токсическим и вызывает уже через несколько минут крайне тяжелые явления: сильнейшую одышку, параличи, судороги, падение температуры, а нередко даже и смерть, которая наступает от паралича дыхания. При этом нужно отметить следующие характерные особенности:

1. Анафилаксия специфична, т.е. повышенная чувствительность наступает только по отношению к тому веществу, которое было раньше введено (в данном случае к лошадиной, а не к другим сывороткам).

2. Повышенная чувствительность устанавливается не сразу после первого впрыскивания, а только через определенный инкубационный период в 11-12 дней и держится очень долго, быть может, даже всю жизнь.

3. Чтобы вызвать состояние анафилаксии, достаточно впрыснуть в первый раз ничтожную дозу. В отличие от этого второе впрыскивание дает резкий токсический эффект только начиная с определенной дозы (например, около 10 к.с. под кожу, 5 к.с. в полость брюшины, 0,25 под твердую мозговую оболочку).

4. Явления анафилаксии можно объяснить тем, что, в виде реакции на первое впрыскивание, в сыворотке свинок появляются особые антитела, которые совместно с лошадиной сывороткой образуют какое-то ядовитое соединение. По этой причине второе впрыскивание лошадиной сыворотки, сделанное при наличности этих антител в организме свинки, вызывает бурную интоксикацию. Существование этих антител в сыворотке чувствительной свинки доказывается тем, что такая сыворотка передает анафилаксию свежим животным, и нормальная свежая свинка, получившая впрыскивание этой сыворотки, погибает, если уже на следующий день ввести ей лошадиный белок (т.н. пассивная анафилаксия).

5. Чувствительную свинку можно предохранить (антианафилаксия) от отравления, которое должно наступить при вторичном введении лошадиной сыворотки. Для этого достаточно в течение инкубационного периода сделать одно межуточное впрыскивание лошадиной сыворотки. Тогда впрыскивание, сделанное в обычный срок – на 12-й день, не вызывает никакой реакции. Однако, и по прошествии инкубационного периода можно избегнуть симптомов анафилаксии, если токсическую дозу впрыскивать не сразу всю, а отдельными, вначале ничтожными, а потом все бо́льшими порциями. Кроме того, эфирный наркоз во время второго впрыскивания также предотвращает наступление отравления.

6. Повышенная чувствительность может носить и местный характер. Так, при повторном впрыскивании лошадиной сыворотки под кожу кролика быстро развиваются отек кожи и даже некроз, между тем как при первом впрыскивании эти явления отсутствуют.

Факты, относящиеся к повышенной чувствительности, наблюдаются нередко и у человека. Некоторые, например, инфекционные болезни не только не оставляют после себя иммунитета, но как бы предрасполагают организм к новым возвратам (пневмония, рожа, ангина и проч.). Точно так же, организм, пораженный туберкулезом, крайне чувствителен к препаратам туберкулезных палочек (туберкулину). Сапный больной чувствителен к препарату сапных палочек (маллеину). На этой повышенной чувствительности, наблюдающейся при некоторых болезнях, основаны и диагностические реакции анафилаксии. Классическим примером и для других инфекций могут служить туберкулиновые реакции при туберкулезе:

1.Общая состоит в том, что подкожное введение небольших доз туберкулина вызывает повышение температуры только у туберкулезных.

2.Глазная заключается в том, что введение туберкулина в конъюнктиву глаза вызывает покраснение только у туберкулезных.

3. Кожная реакция (с различными видоизменениями – накожная, внутрикожная и т.д.) состоит в том, что введение туберкулина в поверхностный надрез кожи вызывает припухлость и покраснение только при туберкулезном очаге. У здоровых людей эти реакции отсутствуют.

Далее, как проявление анафилаксии, можно толковать некоторые идиосинкразии, которые наблюдаются у отдельных людей по отношению к известным пищевым продуктам (землянике, ракам, омарам) и к лекарственным веществам (йоду, хинину и т.д.).

Анафилаксия, при своей кажущейся противоположности с иммунитетом, часто является как бы его предварительным стадием, так как организм, благодаря повышенной чувствительности, сильнее реагирует на внедрившуюся инфекцию, быстрее производит защитительные вещества, которые дают ему перевес в борьбе с инфекцией. Вместе с тем и механизм анафилаксии, зависящий от появления в сыворотке особых антител, такой же, как при иммунитете.

C. Реакции иммунитета

Изучение законов иммунитета дало нам в руки целый ряд диагностических реакций. В основу их положена специфическая связь, существующая между антигеном и антителами и дающая возможность по одному из этих элементов судить о другом. В виду того, что антитела сосредоточены в сыворотке, метод применения их для диагностики получил название серодиагноза. Серодиагноз служит главными образом для двух целей: во-первых, с помощью известной культуры можно определить содержание антител в исследуемой сыворотке и, во-вторых, с помощью известной сыворотки можно установить характер исследуемой культуры. С главнейшими серодиагностическими реакциями мы познакомились при описании отдельных антител (агглютининов, бактериолизинов, опсонинов и проч.). К реакциям иммунитета следует отнести и вышеупомянутые реакции анафилаксии, носящие такой же специфический характер, какой отмечен при серодиагнозе.

Остается еще одна довольно сложная реакция связывания комплементов. В основу реакции положено следующее открытие, сделанное Bordetи Gengou: смесь антигена с соответствующим ему антителом извлекает из свежей нормальной сыворотки содержащийся в ней комплемент и крепко удерживает. Причина этого явления не вполне еще ясна, но самый факт не подлежит сомнению. Убедиться в извлечении комплемента нетрудно, если взять в качестве индикатора смесь, заключающую в себе кровяные тельца барана и нагретую гемолитическую противобаранью сыворотку, полученную путем соответствующей обработки кролика. Как изложено уже выше, такая нагретая сыворотка (амбоцептор) сама по себе не в состоянии растворить прибавленных к ней кровяных телец. Это растворение может произойти только при наличности свободного комплемента. Между тем, если прибавить этот индикатор к смеси, в которой, кроме комплемента, содержится еще комбинация антигена с антителом, то гемолиза не возникает, очевидно, благодаря происшедшей, согласно закону Bordet-Gengou, фиксации комплемента.

Таким образом, хотя и сложным и несколько окольным путем, мы всякий раз можем убедиться в том, имеется ли комбинация антигена с антителом, или нет. Наличность этой комбинации (положительная реакция) характеризуется фиксацией комплемента и задержкой гемолиза, отсутствие же этой комбинации (отрицательная реакция) обнаруживается свободным комплементом и наступлением гемолиза. Следующие схемы могут служить пояснением:

Ход реакции в самых общих чертах заключается в следующем: каждый из компонентов берется в количестве 1 к.с. и, если доза его меньше, то соответственно дополняется физиологическим раствором соли. Гемолитическая сыворотка должна обладать известной силой и в присутствии свободного комплемента растворять бараньи тельца при разведении 1:1000 –1:2000. Для реакции сыворотка берется в концентрации, которая в два-три раза превышает этот титр. Баранья кровь дефибринируется, смешивается с физиологическим раствором соли и несколько раз центрифугируется, при чем верхняя жидкость над полученным осадком каждый раз сливается и заменяется новой порцией солевого раствора. В качестве комплемента служит разведенная в 10 раз свежая сыворотка нормальной морской свинки.

Допустим, что для постановки диагноза болезни необходимо узнать, подвергся ли данный больной холерной инфекции, иными словами, содержатся ли в его сыворотке холерные антитела. Чтобы выяснить этот вопрос, мы берем сыворотку исследуемого больного, в количестве 0,2 к.с., смешиваем с заведомым холерным антигеном (холерной культурой или водным экстрактом холерных вибрионов) и прибавляем комплемент. Смесь ставится в термостат на 1 час, дли того, чтобы комплемент мог фиксироваться в случае наличности комбинации антигена с антителом. После этого прибавляется индикатор (1 к.с. 5% эмульсия бараньей крови и гемолитическая противобаранья сыворотка).

Общая смесь всех пяти комплементов ставится в термостат на 2 часа и затем в ледяной шкаф на 12 часов, после чего отмечается, наступил ли гемолиз или нет.

Задержка гемолиза, являясь внешним выражением наступившей фиксации комплемента, показывает, что взятый холерный антиген встретил в исследуемой сыворотке соответствующие ему противохолерные антитела. Таким образом подтверждается диагноз холеры. Если же гемолиз наступил, то можно сделать обратный вывод о том, что комплемент остался свободным благодаря тому, что взятый холерный антиген не встретил в исследуемой сыворотке холерных антител. Диагноз холеры, следовательно, исключается.

Итак, с помощью известного антигена, мы в состоянии открыть соответствующие ему антитела. Можно, конечно, идти обратным путем, и, исходя от известного антитела, определить, имеется ли в исследуемом материале соответствующий ему антиген.

Реакция эта может оказать услуги при многих инфекциях. Особенно блестяще результаты дало применение ее при сифилисе, предложенное и разработанное Wassermann’ом.

D. Предохранительные и лечебные прививки

Как выше было уже указано, организм, раз перенесший инфекцию – безразлично в тяжелой или легкой форме – часто становится невосприимчивым к повторному заражению той же болезнью. Эта приобретенная невосприимчивость носит название активного иммунитета, так как она зависит от того, что организм под влиянием раздражения, вызванного внедрившейся инфекцией, вырабатывает сам защитительные средства, которые впоследствии помогут ему справиться с новым нашествием тех же микробов. Состояние активного иммунитета к какой-нибудь болезни можно вызвать также путем т.н. предохранительных прививок, т.е. путем искусственного введения микроба, являющегося возбудителем данной болезни или его продуктов. Такое действие предохранительных прививок вполне понятно. Организму в общем безразлично, попадают ли микробы в него случайно при естественном заражении или благодаря искусственному вмешательству. В том и в другом случае он реагирует одинаково и вырабатывает одни и те же средства защиты.

Вакцинация. Метод предохранительных прививок называется вакцинацией, а бактерии и их продукты, употребляемые для этой цели, получили название вакцины. Термины эти, имеющие в настоящее время общее значение для всех заразных болезней, вначале относились лишь к одной оспе и происходят от слова vaccine, т.е. коровьей оспы, прививка которой в руках Jenner’а оказалась таким могучим средством против натуральной оспы. В качестве вакцины пользуются чистыми культурами возбудителей болезни. Там же, где культур еще нет, применяются и продукты больного животного, в которых сконцентрировано заразное начало (мозг при собачьем бешенстве, содержимое оспенной пустулы и т.д.). Необходимо, однако, принять меры предосторожности, чтобы вводимые культуры не причинили организму вреда. По этой причине живые возбудители в неослабленном виде применяются лишь крайне редко, да и то в ничтожных дозах. Чаще живые возбудители предварительно ослабляются, согласно принципам, впервые ясно установленным Pasteur’ом. Такое ослабление достигается, если бактерии высушиваются или выращиваются при неблагоприятных условиях (например, при высокой температуре или на питательных средах с примесью вредных химических веществ). В некоторых случаях ослабление вызывается тем, что микробы проводятся через организм других животных. Приспособляясь здесь к новым условиям, микробы теряют свои патогенные свойства для человека. Так, в методе Jenner’а заразное начало человеческой оспы, проведенное через организм коровы, вызывает у человека уже не натуральную оспу, а лишь небольшие местные изменения.

Еще большее распространение получили прививки мертвых культур. Для этой цели бульонные культуры или эмульсии агаровых разводок в физиологическом растворе соли убиваются нагреванием. Некоторые предлагают также пользоваться различными экстрактами из тел бактерий. Бактериальные вакцины обычно впрыскиваются под кожу, в отличие от оспенной вакцины, которая прививается в толщу кожи. Следует отметить следующие характерные особенности метода вакцинации:

1. Впрыскивание нередко сопровождается известной реакцией со стороны организма (краснота и болезненность на месте прививки, общее недомогание, ломота, повышенная температура). У бактериальных вакцин все эти явления наступают уже через несколько часов после инъекции, продолжаются не больше суток или двух и затем исчезают без вредных последствий для организма. Доза вакцины выбирается с таким расчетом, чтобы избегнуть бурной реакции организма.

2. Для более верного действия бактериальные вакцины прививаются повторно (2-3 раза) с промежутком в одну неделю между двумя прививками.

3. Невосприимчивость обнаруживается не сейчас же после прививки, а лишь через несколько дней, когда успели уже образоваться защитительные вещества. До наступления этого иммунитета организм в течение первых дней после прививки, находясь под воздействием введенного болезнетворного начала, является даже более восприимчивым к естественному заражению. Таким образом в первое время после прививки наступает отрицательная фаза, которая через несколько дней сменяется положительной.

4. Невосприимчивость после вакцинации держится долго, иногда несколько лет, благодаря тому, что организм приспособился к борьбе с инфекцией.

Вакцинотерапия. В то время, как при вакцинации бактериальные вакцины вводятся в здоровый организм с целью предохранить его на будущее время от заражения, вакцинотерапия, разработанная английским ученым Wright’ом, применяет эти вакцины для лечения больного организма. Вакцины готовятся из убитых культур того микроба, который является возбудителем данной болезни. Лучше всего даже пользоваться т.н. индивидуальными вакцинами, для приготовления которых берется культура, выделенная от самого больного, подвергаемого лечению. Подкожное впрыскивание этих вакцин дает толчок к возникновению антител (поWright’у, главным образом опсонинов), благодаря которым организм и одерживает верх над микробами. Но мы уже видели, что непосредственно за введением вакцины следует отрицательная фаза, которая может даже ухудшить течение процесса, так как она угнетает организм и уменьшает его силы в борьбе с инфекцией. Выражением этой отрицательной фазы служит наступающее при ней понижение опсонического index’а. Отрицательная фаза, продержавшись некоторое время, сменяется положительной. И чем больше доза впрыснутой вакцины, тем отрицательная фаза резче выражена и тем дольше она продолжается. Необходимо поэтому, согласно Wright’у, выбирать такую дозу, чтобы, во-первых, по возможности избегать отрицательной фазы и, во-вторых, повторное впрыскивание делать только тогда, когда наступила уже положительная фаза. На основании многих тысяч опсонических исследований и параллельных клинических наблюдений Wright эмпирически установил дозировку различных вакцин.

Вакцинотерапия была применена при самых разнообразных болезнях. Больше всего результатов дало впрыскивание стафилококковых вакцин при упорных формах фурункулеза, acne и т.д.

Бактериотерапия основана на антагонизме, существующем иногда между отдельными видами микробов. Она стремится подавить развитие патогенных микробов путем введения в организм соответствующих им антагонистов. Так, Мечников с целью уменьшить процессы гниения в кишках предлагает вводить в кишечник бактерии молочнокислого брожения (палочки болгарской простокваши-йогурта – имеются в продаже под названием лактобациллина), которые при совместном росте угнетают развитие микробов гниения. Некоторыми применяется продукт, выделяемый синегнойной палочкой (т.н. пиоцианаза) для уничтожения различных микробов (например, пульверизация пиоцианазой при дифтерии зева). Сюда же можно отнести попытки излечить злокачественные новообразования путем впрыскивания рожистого стрептококка, в виду отмеченного некоторыми авторами благоприятного влияния случайно присоединившейся рожи на течение опухоли.

Серотерапия. Лечебные сыворотки добываются преимущественно от лошадей, которые получают для этой цели повторные впрыскивания бактерий или их токсинов. Начинают обычно с малых доз и осторожно и постепенно их повышают. Под влиянием такой обработки в сыворотке животных появляются в большом количестве антитела (антитоксины – после впрыскивания токсинов и противобактериальные тела: бактериолизины, опсонины и др. – после впрыскивания культуры). Введение таких сывороток, богатых антителами, доставляет больному организму нужные ему защитительные вещества, дает ему возможность справиться с микробами и их ядами и таким образом способствует более быстрому излечению. На этом и основано сывороточное лечение (серотерапия) заразных болезней. В зависимости от того, иммунизируются ли лошади токсинами или культурами, различают антитоксические и противобактериальные сыворотки. Далее, если для подготовки лошадей берется только одна определенная культура, то получается т.н. моновалентная сыворотка. Если же лошадь иммунизируется несколькими родственными микробами, например, стрептококками, происходящими от различных заболеваний (рожи, скарлатины, родильной горячки и т.д.), то получается поливалентная сыворотка, которая применяется при всех этих болезнях.

Наиболее блестящие результаты достигнуты антитоксическими сыворотками. Как общее правило, такие сыворотки вводятся в пораженный организм возможно раньше и сразу в большом количестве для нейтрализации токсина, вырабатываемого внедрившимися бактериями. Чем позже сыворотка впрыскивается, тем шансы на успех меньше, потому что токсин оказал уже свое разрушительное действие на клетки организма. Что касается противобактериальных сывороток, то в зависимости от того, преобладают ли в них бактериолизины или бактериотропины, различают: бактерицидные и бактериотропические сыворотки.

Бактерицидные сыворотки, введенные в больной организм, вызывают растворение соответствующих патогенных микробов, но освобождают при этом те яды, которые заключены в телах бактерий (эндотоксины). Возможность же нейтрализации этих ядов при помощи антител до сих пор многими оспаривается. Во всяком случае путем иммунизации лошадей эндотоксинами пока еще не удалось получить сколько-нибудь действительной антиэндотоксической сыворотки. Не всегда надежные результаты получаются и с бактериотропическими сыворотками, благодаря которым микробы, вызвавшие инфекцию, легче делаются добычей лейкоцитов.

Техника приготовления сыворотки в общих чертах заключается в следующем. Кровь от иммунизированных лошадей берется при помощи троакара, вкалываемого в яремную вену, и собирается в стерильные цилиндры. После свертывания сыворотка отсасывается от сгустка и разливается в ампулы, которые затем запаиваются, или во флаконы, закупориваемые пробками. Во избежание случайных загрязнений прибавляется ½ % фенола или хлороформа. В качестве масштаба для определения лечебной силы сыворотки может служить то количество ее, которое в состоянии предотвратить смерть животных, получивших впрыскивание смертельной дозы токсина или культуры.

Лечебная сыворотка впрыскивается человеку чаще всего под кожу живота или бедра при соблюдении обычных мер предосторожности (шприц и иглы кипятятся, кожа обмывается и т.д.). При специальных показаниях сыворотки вводятся и другим путем; например, интраспинально при менингите, в вену (при чуме, холере, тяжелых случаях дифтерии и т.д.), когда желательно более быстрое и верное действие, интрамускулярно для замены технически сложных внутривенных влияний и т.д.

Сывороточная болезнь. Лошадиная сыворотка, представляя собой инородный белок, не является безразличным веществом для человеческого организма. В некоторых случаях применение ее вызывает у человека симптомокомплекс явлений, известный под названием сывороточной болезни. Обычно болезнь наступает на 8-й или 12-й день после впрыскивания сыворотки и выражается, главным образом, в сыпях (особенно, крапивнице), лихорадке, боли суставов, опухоли лимфатических желез, отек кожи и т.д. Иногда все симптомы бывают выражены, иногда же только некоторые. Все эти явления держатся несколько дней и затем исчезают, не причинив организму вреда. Человек, получивший однократное впрыскивание лошадиной сыворотки, приобретает повышенную чувствительность к ней. Эта т.н. сывороточная анафилаксия у человека выражается в том, что второе впрыскивание, сделанное через некоторое время после первого, вызывает сывороточную болезнь не через инкубационный период в 8-12 дней, а гораздо раньше (в течение первых суток, если второе впрыскивание сделано в первые месяцы после первого, и на 5-7-й день, если промежуток между обоими впрыскиваниями больше).

Лечебные сыворотки могут служить и для целей профилактики.

Введение их в здоровый организм делает его невосприимчивым к соответствующей инфекции, так как доставляет ему антитела, необходимые для борьбы с инфекцией. Невосприимчивость, наступающая после впрыскивания сыворотки, носит название пассивного иммунитета, так как организм здесь не вырабатывает активно антител, как при вакцинации, а получает их извне уже в готовом виде. Благодаря этому невосприимчивость при сыворотке устанавливается сейчас же, но продолжается только немного недель, пока введенные антитела не выделятся из организма. При вакцинации же, где прививается яд, а не противоядие, невосприимчивость, как мы видели, наступает только через несколько дней после прививки, но зато держится долго, иногда несколько лет. В некоторых случаях, с целью скомбинировать преимущества обоих методов, прививки делаются одновременно при помощи вакцины и сыворотки. Эта т.н. серовакцинация особенно уместна в тех случаях, где имеется основание думать, что прививаемый уже подвергся инфекции и находится в скрытом периоде болезни. Здесь одна вакцинация могла бы ухудшить течение болезни.

Химиотерапия. Химиотерапия, разработанная Ehrlich’ом, стремится излечить заразную болезнь путем введения в пораженный организм веществ, ядовитых для болезнетворных микробов. Гибель паразитов может последовать лишь в том случае, если их протоплазма восприняла и фиксировала соответствующий яд. Corporanonaguntnisifixata– так формулирует Ehrlich это положение. Такая фиксация происходит благодаря тому, что яд является паразитотропным, т.е. обладает химическим сродством к протоплазме паразита. Однако, большинство веществ, ядовитых для паразитов, оказывает вместе с тем вредное влияние на клетки организма. Другими словами, помимо своей паразитотропности, эти яды могут отличаться органотропностью, т.е. обладать сродством к различным органам и тканям. И легко может случиться, что клетки организма, обладая сильным сродством к введенному яду, захватят его целиком и не оставят ничего на долю паразитов, которые, таким образом, не потерпят никакого ущерба. Необходимо поэтому стремиться к тому, чтобы химические вещества, применяемые для лечения, обладали возможно большим сродством к протоплазме паразитов и возможно меньшим к органам и тканям. И только при такой максимальной паразитотропности и минимальной органотропности лечение может быть успешным. Испытывая действие различных ядов, особенно производных мышьякового соединения – атоксила, на мышей, зараженных трипанозомами, Ehrlich показал, что, изменяя соответствующим образом химическую структуру яда, можно произвольно ослабить степень его ядовитости для организма и усилить его влияние на паразитов. Таким образом, возможно установить желательное соотношение между органотропностью препарата и его паразитотропностью, для того, чтобы весь яд, введенный в организм, был всецело поглощен паразитами, минуя органы и ткани. Выражаясь образным языком Ehrlich’а, мы можем отлить такие пули, которые, щадя организм, попадут прямо в цель и сразят врага.

Лечебный эффект после применения химиотерапевтического препарата выражается в более или менее быстром исчезновении паразитов, благодаря чему наступает стерилизация организма. Эта стерилизация достигается несколькими путями:

1. Метод «therapiamagnasterilisans» стремится убить всех паразитов одним ударом при помощи однократного впрыскивания большой дозы препарата. Возможность такого блестящего эффекта – быстрой и полной стерилизации – доказывается многочисленными опытами на животных. Так, мышь, кровь которой кишит трипанозомами, окончательно освобождается от этих паразитов, как бы по мановению волшебного жезла, после одного впрыскивания арсенофенилглицина. Точно так же одна инъекция «606» вызывает быстрое и безвозвратное исчезновение спирохет у зараженных животных.

2. «Этапный» метод стремится достигнуть той же цели не сразу, а при помощи нескольких инъекций минимальных доз. Первое впрыскивание вызывает только временное исчезновение паразитов. Небольшая часть остается в живых и через известный промежуток времени дает новую генерацию. Расчет этого метода и заключается в том, чтобы путем систематических повторных впрыскиваний в конце концов уничтожить всех паразитов. В человеческой терапии он давно уже пустил корни в виде «хронически перемежающегося» лечения сифилиса ртутью, малярии хинином, а в последнее время и сонной болезни атоксилом.

3. Комбинированный метод основан на вполне естественном предположении, что, применяя одновременно несколько средств, хотя бы и в небольших дозах, можно легче уничтожить паразитов.

Принципы химиотерапии блестяще оправдались при лечении сифилиса арсенобензолом и трипанозомных инфекций производными атоксила.

Источник:Микробиология заразных болезней / Л. С. Розенталь приват-доцент Московскаго университета. –Москва : Т-во «Печатня С. П. Яковлева», 1912.