Целенаправленная атака!

Зигрид Мэрц (Sigrid März)

Атаковать опухоли индивидуально — это будущее. Такой подход должен быть щадящим и эффективным. Что еще предлагает современная терапия рака? Она помогает организму защищаться от рака.

Герда ван Римсдейк испытывала боль в бедре. В 72 года у тебя иногда бывают боли, долго думала пенсионерка. Но в какой-то момент она все-таки занервничала. «Моя нога распухла, я едва могла ходить», — вспоминает она.Поэтому в мае 2019 года она обратилась к врачу-ортопеду. Она отправила пациентку домой.Возможно, это просто бурсит, предположила ортопед. Пациентка должна снова прийти на прием через шесть недель, если боли не исчезнут.

Боль осталась и даже усилилась.В итоге семейный врач назначил магнитно-резонансную томографию (МРТ).Снова прошли недели до обследования; между тем был октябрь.Затем шок: в тазу ван Римсдейк образовалась опухоль.«Он действительно обмотался вокруг костей», — говорит коренная голландка.Таким образом, опухоль между подвздошной костью и крестцом могла долгое время расти незамеченной.

Внезапно все нужно было делать быстро. За МРТ-обследованием последовало направление в Университетскую клинику Мюнстера (UKM).Ежегодно здесь проходят лечение около 18 000 пациентов с опухолями. «Мы изучили образец опухоли и смогли определить тип рака», — объясняет Саймон Колл, лечащий врач.Диагноз: В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, особенно агрессивный тип диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДВККЛ).

Некоторые виды рака нуждаются в специфическом лечении рака

Ежегодно около 5000 человек, в основном пожилые, в Германии заболевают этим видом рака.Другие виды рака встречаются значительно чаще.Наиболее распространенным видом рака у мужчин является рак предстательной железы, за которым следует рак легких и рак толстой кишки, а у женщин — рак молочной железы, за которым следуют рак толстой кишки и рак легких.

Всего в Германии с диагнозом рака проживает более 4,5 млн человек, и, согласно последней статистике, ежегодно заболевает чуть более полумиллиона человек. Многие пострадавшие умирают в результате этого, потому что новообразования чрезвычайно универсальны и поэтому их трудно лечить.Они возникают в разных органах организма, происходят из разных видов клеток и отличаются от человека к человеку.Но все же есть надежда.

Шансы выжить возрастают с каждым годом. В то время как более двух третей больных раком умерли от болезни в 1980 году, то сегодня более половины таких пациентов считаются излеченными после успешной терапии.Потому что за последние десятилетия ученые сделали лечение рака более точным во многих отношениях.

Благодаря более быстрому секвенированию генов и постоянному совершенствованию генной инженерии рак изучен лучше, чем когда-либо прежде.Знание деталей позволило разработать специфические подходы к лечению заболеваний не только в лаборатории, но и в повседневной жизни.

Достижения включают инновационные концепции лечения, целевые методы лечения рака или «таргетную терапию».Особой формой является иммунотерапия.С ее помощью врачи могут позволить защитной системе организма самостоятельно бороться с раком и поражать определенные опухоли настолько точно, что остальная часть организма в значительной степени не будет затронута. Методы лечения уже спасают сотни тысяч жизней, о чем свидетельствует история Герды ван Римсдейк с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Рак – такой же индивидуальный, как и люди, страдающие им

При этом раке поражается лимфатическая система, которая, помимо прочего, борется с инфекциями. Иммунные клетки, называемые лимфоцитами, Т- и В-клетками, играют здесь важную роль. Последние образуют антитела, когда вступают в контакт с чужеродными для организма антигенами.

В-клетки развиваются в костном мозге и впоследствии циркулируют в крови, а также в лимфатических органах, таких как селезенка и лимфатические узлы. Если клеточная регуляция нарушена, В-клетки бесконтрольно делятся и образуют опухоли. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома относится к злокачественным опухолям; они очень быстро разрастаются и дают метастазы в других частях тела, помимо лимфатических органов.Трое из пяти заболевших выживают в течение первых пяти лет после постановки диагноза. Однако этот показатель снижается, если больные старше 60 лет и лимфома уже распространилась.

Как в случае с ван Римсдейк. Онкологи обнаружили еще одну опухоль в ее мозгу. Она прошла курс химио-иммунотерапии, стандартный курс лечения злокачественной лимфомы. В дополнение к комбинации различных активных ингредиентов, которые ингибируют рост клеток, называемых цитостатиками, врачи используют терапевтическое антитело ритуксимаб. Он распознает молекулу CD20 на поверхности В-клеток и маркирует их, так что иммунная система распознает клетки как чужеродные и уничтожает их.

«Рак — это множество сложных заболеваний». Георг Ленц, онколог

К маю 2020 года ван Римсдейк прошла в общей сложности двенадцать циклов химио-иммунотерапии.Оглядываясь назад, она говорит, что в то время у нее все было относительно хорошо.Она почти не страдала от известных побочных эффектов, таких как тошнота, истощение или раздражение слизистой оболочки. «У меня выпали только волосы», — говорит она.Однако другим пациентам было значительно хуже, и она не хотела жаловаться.

Поначалу казалось, что ван Римсдейк входит в число пациенток с лимфомой, которые хорошо реагируют на первую химиотерапевтическую атаку.«Частичная ремиссия», — отметил онколог Колл во время курса терапии; опухоль уменьшилась.Но через несколько недель лимфома снова выросла.Опухоль не ответила на дальнейшие циклы других комбинаций химиотерапевтических препаратов и ритуксимаба.

Лечение будущего: CAR-T-клеточная терапия

В таких случаях лечащим онкологам приходится пересматривать свое решение.Несколько раз в неделю врачи встречаются с рентгенологами, патологами и гематологами университетской клиники Мюнстера, чтобы обсудить ход лечения своих пациентов.В команду входит, среди прочих, Георг Ленц. «Рак — это множество сложных заболеваний», — объясняет он.Поэтому, по его словам, важно, чтобы «чтобы эксперты в своей области вместе принимали решение о жизненно важных методах лечения».Особенно, когда классические методы лечения рака не работают.

В случае с Гердой ван Римсдейк предложение было таким: необходима CAR-Т-клеточная терапия.С 2018 года университетская клиника Мюнстера проводит эту инновационную целевую терапию рака, и, по словам Ленца, в ближайшее время планируется проводить до 35 процедур в год.

Инновационное лечение рака | Процесс CAR-T-клеточной терапии четко определен. То, как все происходит, представлено на этом графике в упрощенном виде:

Забор крови и извлечение Т-клеток (аферез)
шарики, покрытые антителами
Перенос генов
Размножение клеток
Реинфузия CAR-T-клеток
CAR-T-клетки атакуют и уничтожают раковые клетки

Чтобы понять преимущества, стоит взглянуть на классические методы лечения.

Химиотерапия, например, поражает все клетки организма, которые делятся, и при этом не делает различий между опухолевыми и здоровыми клетками.Соответственно, побочные эффекты являются серьезными.В свою очередь, для целенаправленного лечения врачи используют определенные биологические и цитологические особенности раковой ткани с помощью различных новых лекарственных препаратов (см. «Экспериментальные подходы к целенаправленной терапии рака»).

Например, опухолеспецифические антитела, содержащие цитостатики – «конъюгаты антитело-лекарственное средство» – доставляют свой токсичный груз точно к злокачественным клеткам. Еще в 2000-х годах в терапии рака появились небольшие молекулы, ингибирующие важные для роста опухоли ферменты: ингибиторы киназы. В организме человека насчитывается более 500 протеинкиназ. В раковых клетках некоторые из этих ферментов изменены, что делает их специфическими мишенями для ингибиторов.

«Иммунную систему можно активировать не только напрямую, но и подавляя ингибирование». Аннален Блекманн, онколог

Подобно этим, ингибиторы контрольных точек в течение многих лет были частью стандартного лечения в университетской клинике Мюнстера, например, при черном раке кожи.Они относятся к иммунотерапевтическим препаратам, поэтому они не направлены исключительно на опухоль, но также действуют на иммунные клетки, окружающие опухоль.Благодаря этому терапевтическому обходному пути собственная иммунная система пациента получает, так сказать,импульс для самостоятельной защиты от раковых клеток.

Ингибиторы контрольных точек делают это исключительным образом.«Люди поняли, что иммунную систему можно активировать не только напрямую, но и путем подавления ингибирования», — объясняет принцип онколог АнналенБлекманн, которая также работает в Мюнстере.Это связано с тем, что некоторые типы опухолей скрываются от иммунной системы, нарушая регуляторные процессы на Т-клетках.Ингибиторы контрольных точек, в свою очередь, представляют собой антитела, которые также предотвращают это заболевание и, таким образом, делают Т-клетки способными бороться с раком.В 2018 году исследователи Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе были удостоены Нобелевской премии за это открытие.

Экспериментальные подходы к целенаправленной терапии рака

Команды по всему миру постоянно разрабатывают новые инновационные терапевтические подходы. Уже одобренные целевые методы лечения рака также постоянно пересматриваются и совершенствуются. Три примера:

Онколитические вирусы: Представление о вирусах, борющихся с раком, основано на наблюдении, что опухоли спонтанно регрессируют у пациентов, которые одновременно перенесли вирусную инфекцию.В настоящее время известно, что некоторые вирусы преимущественно размножаются в опухолевых клетках и тем самым убивают их.В 2015 году компания Imlygic одобрила использование ослабленного вируса простого герпеса для лечения рака кожи черного цвета, называемого меланомой.Экспериментальные подходы объединяют полезные свойства различных вирусов в новые конструкции, созданные с помощью биотехнологий. Они работают еще более целенаправленно – с меньшим количеством побочных эффектов.
Метод целенаправленной деградации белка (англ.: targetedproteindegradation) обеспечивает совершенно новый класс лекарств с помощью PROTAC (химер, нацеленных на протеолиз).Суть: две молекулы, которые на самом деле существуют отдельно, соединяются с помощью биотехнологии.Одна молекула специфически связывается с факторами роста или рецепторами опухолевой клетки, другая — с частью собственной системы утилизации отходов клетки, такой как убиквитинлигаза Е3. Эта молекула, в свою очередь, помечает целевые белки как «которые могут уйти», позволяя протеасоме расщеплять их.Опухолевая клетка практически останавливается.Многие PROTAC в настоящее время проходят клинические испытания.
Противораковые вакцины: мРНК-вакцины стали нарицательными для некоторых со времен пандемии коронавируса. Средства снабжены схемой сборки компонентов коронавируса, что позволяет иммунной системе подготовиться к борьбе с захватчиком.Однако первоначально исследователи разработали концепцию мРНК как терапевтического средства против рака.Вместо планов строительства вирусов эти вакцины содержат строительные планы белков, специфичных для опухоли, и, таким образом, показывают иммунной системе, какие клетки опасны и должны быть устранены.Большое преимущество: последовательности мРНК должны быть быстро и индивидуально адаптированы, чтобы разработчики могли адаптировать противораковые вакцины к каждому типу опухоли – и, таким образом, почти персонализировать.

Работает ли иммунотерапия или нет, иногда можно предсказать на основе генов.Например, при особенно агрессивном типе рака молочной железы отсутствуют характерные клеточные рецепторы.При этой тройной отрицательной карциноме молочной железы ингибиторы контрольных точек особенно эффективны, особенно в сочетании с другими терапевтическими подходами.

«Мы продолжим использовать классические строительные блоки – химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое вмешательство – и в долгосрочной перспективе еще более тесно свяжем их с целенаправленными терапевтическими процедурами», — говорит Аннален Блекманн. Классические подходы хорошо проверены, доступны во многих местах и часто во много раз дешевле новых методов при прямом сравнении, и это лишь некоторые из преимуществ (см. «Почему все еще требуются химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство»).С другой стороны, новые методы лечения впечатляют своей точностью.

Как действует иммунотерапия

CAR-T-клетки также относятся к группе иммунотерапевтических средств. Они представляют собой биотехнологически модифицированные Т-лимфоциты, которые используются в основном при раковых заболеваниях крови, таких как лейкемии и лимфомы. В здоровом организме Т-клетки распознают чужеродные или патологически измененные молекулы с помощью своих специфических рецепторов. Когда они связываются с Т-клеточным рецептором, они активируют иммунные клетки, которые, в свою очередь, устраняют инородные тела.Однако опухолевые клетки иногда маскируются и, таким образом, избегают атаки Т-клеток.

Почему все еще требуются химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство

Все три подхода хорошо зарекомендовали себя на практике и хорошо работают для многих людей, больных раком.Еще три аргумента в пользу лечения:

Доступность: Аккредитированные врачи также могут проводить химиотерапию.С другой стороны, для целенаправленной терапии часто требуются специальные центры.Они, в свою очередь, в некоторых случаях находятся далеко от места жительства больных и принимают лишь ограниченное количество онкологических больных.
Стоимость: в то время как одна терапия CAR Т-клетками стоит более 300 000 евро, схема терапии R-CHOP — химиотерапия в сочетании с моноклональным антителом ритуксимабом — стоит около 23 000 евро на пациента в год.
Время: Разработка новых активных ингредиентов не только чрезвычайно дорога, но и часто занимает много времени.В клинических испытаниях кандидаты должны продемонстрировать, что они работают лучше, чем уже существующие методы лечения.Таким образом, до получения разрешения проходит до 15 лет.Даже в этом случае все еще существуют ограничения: например, CAR T-клеточная терапия в настоящее время может использоваться только после как минимум двух циклов классической терапии.

Кроме того, классические методы лечения рака становятся все лучше и лучше.Хирурги работают с помощью роботов и поэтому более точны, чем раньше; современные радиационные приборы позволяют с большей точностью облучать опухоли; и все новые и новые химиотерапевтические препараты — часто в сочетании с другими активными ингредиентами и методами — позволяют проводить более целенаправленную терапию рака и, следовательно, с меньшим количеством побочных эффектов.

Чтобы увеличить шансы пациентов на выздоровление, лечащие врачи используют как существующие, так и новые методы.Например, сначала они удаляют большие участки опухоли хирургическим путем, а затем используют химиотерапию для устранения возможных метастазов, чтобы затем продолжить лечение иммунотерапией длительного действия.

В лаборатории собственные Т-клетки пациента снабжаются дополнительной схемой построения химерного антигенного рецептора (CAR), который клетки затем вырабатывают и встраивают в свою внешнюю оболочку. CAR содержит специфическую последовательность распознавания опухолевых белков на конце, который выступает из Т-клетки, в то время как внутренняя часть может активировать Т-клетку посредством молекулярной передачи сигналов. Таким образом, иммунная клетка практически получает точные инструкции о том, как распознать и уничтожить опухолевые клетки. Затем больные получают обратно CAR-T-клетки, которые в идеале немедленно начинают свою работу.

Поскольку Т-клетки берутся из крови пациента, его иммунная система терпит и не отторгает их, когда они возвращаются. Некоторые из генетически модифицированных Т-лимфоцитов также остаются в организме на длительный срок, поэтому обычно бывает достаточно однократного лечения. Если где-то снова появятся опухолевые клетки, иммунная система сможет быстро реагировать еще много лет спустя.

На сегодняшний день шесть CAR-Т-клеточных видов терапии одобрены для лечения рака, и еще больше находятся в стадии разработки.Многие из этих методов лечения нацелены на определенные В-клеточные белки, такие как CD19, и, следовательно, также на здоровые В-клетки, вырабатывающие антитела.Георг Ленц объясняет: «Это приводит, например, к тому, что пациенты становятся более восприимчивыми к инфекциям».Однако это обстоятельство, с которым большинство больных раком смиряются.

Как и ван Римсдейк.Она никогда раньше не слышала о такой терапии рака.Тем не менее, она не сомневалась: «Я хотела сделать то, что возможно».

Современные методы лечения рака также могут вызывать тошноту и учащенное сердцебиение

В конце 2020 года врачи обогатили Т-лимфоциты из крови ван Римсдейка с помощью метода промывания крови, называемого аферезом.Клетки отправили в лабораторию. «Для того, чтобы клетки были генетически модифицированы и появились в достаточном количестве, требуется от четырех до шести недель», — объясняет Саймон Колл.Поскольку опухоль неуклонно росла, он продолжал лечить свою пациентку химиотерапевтическими препаратами в течение этого периода.Он также применил местное облучение к опухоли, тем самым контролируя ее.Если лимфома будет расти слишком быстро, это поставит под угрозу успех терапии с использованием генетически модифицированных клеток.

За несколько дней до введения клеток врачи «удаляют все лимфоциты из крови с помощью короткой интенсивной химиотерапии», как объясняет онколог Георг Ленц.Это создает пространство для CAR-T-клеток и в то же время уменьшает количество возможных злокачественных клеток крови.16 марта 2021 года все было готово: Герда ван Римсдейк получила свои Т-лимфоциты обратно в виде CAR Т-клеток путем инфузии.

Пенсионерка пробыла в больнице десять дней.Если бы возникли побочные эффекты, врачи могли бы действовать быстро.Например, такие симптомы, как лихорадка, тошнота, учащенное сердцебиение или головные боли, могут быть признаками синдрома высвобождения цитокинов (CRS).Это своего рода гиперактивация Т-клеток. Ленц подчеркивает: «Отсутствие химиотерапии не означает автоматического отсутствия побочных эффектов».

Герда ван Римсдейк хорошо перенесла лечение, у нее снизились только показатели гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов в крови.Поэтому ей сделали несколько переливаний крови, последний раз в начале 2022 года.В настоящее время все спокойно, подтверждает лечащий врач Колл.Таким образом, растет надежда на то, что CAR-Т-клетки в организме ван Римсдейк будут продолжать контролировать раковые клетки в долгосрочной перспективе.

Она продолжает регулярно ходить на осмотр в университетскую клинику Мюнстера.Она говорит, что ей нравится это делать.Боли ушли, она чувствует себя прекрасно, сообщила она в августе 2022 года.«Просто ходить уже не так хорошо получается», — говорит она в конце разговора.Поэтому онколог Саймон Колл помогает ей пересесть из черного кожаного кресла в инвалидное кресло.«Мой Мерседес», — говорит она и улыбается.

Источник: spektrum.de/news